藥物的光安全性評(píng)價(jià)

Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals    藥物的光安全性評(píng)價(jià)

1．前言

1.1．目的

本指導(dǎo)原則的目的是為支持藥物臨床試驗(yàn)或上市的光安全性評(píng)估推薦標(biāo)準(zhǔn)眠副，促進(jìn)技術(shù)要求的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。其內(nèi)容包括增加啟動(dòng)光安全評(píng)價(jià)的因素以及與 ICH M3（R2）第14部分光安全性試驗(yàn)結(jié)合考慮 （參考文獻(xiàn) 1）竣稽。本指導(dǎo)原則應(yīng)減少各區(qū)域之間對(duì)光安全性評(píng)價(jià)技術(shù)要求出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性差異的可能性囱怕。

本指導(dǎo)原則分為幾個(gè)部分：第 2部分討論光安全性評(píng)價(jià)的考慮因素霍弹； 第3部分介紹目前的非臨床光安全性試驗(yàn)方法，但不涉及具體的評(píng)價(jià)策略娃弓； 第4部分介紹臨床光安全性評(píng)估典格；第 5部分介紹如何利用第 2、3台丛、4部分闡述的考慮因素和試驗(yàn)方法耍缴，評(píng)估全身給藥或皮膚給藥途徑光安全性的策略。

根據(jù) 3R原則（減少/優(yōu)化/替代）挽霉，盡量減少動(dòng)物的使用防嗡，應(yīng)考慮采用非動(dòng)物試驗(yàn)的方法或以臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估光安全性。

1.2．背景

ICH M3 （R2） 為藥物研發(fā)相關(guān)的光安全性評(píng)估實(shí)施時(shí)間提供了指導(dǎo)性意見(jiàn)：建議進(jìn)行潛在光毒性的初步評(píng)價(jià)炼吴，必要時(shí)本鸣，應(yīng)在大樣本受試者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)（III期）開(kāi)展前進(jìn)行試驗(yàn)評(píng)估疫衩。ICH S9也介紹了腫瘤藥物光安全性試驗(yàn)的實(shí)施時(shí)間硅蹦。但 ICH M3（R2）和 ICH S9均未提供有關(guān)試驗(yàn)方案的具體信息。ICH S10 包括了進(jìn)行光安全性試驗(yàn)合理性和可能的評(píng)估方案內(nèi)容的具體細(xì)節(jié)闷煤。

1.3．范圍

本指導(dǎo)原則通常適用于新的藥物活性成分（APIs）童芹、含新輔料的臨床皮膚用制劑（包括皮膚貼劑）和光動(dòng)力治療產(chǎn)品。

因?yàn)轶w外試驗(yàn)方法預(yù)測(cè)眼部光毒性的可靠性未知鲤拿，而且沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)試驗(yàn)方法評(píng)估經(jīng)眼給藥途徑的藥物光毒性（見(jiàn)注釋 1）假褪，所以沒(méi)有對(duì)經(jīng)眼給藥途徑的藥物提供具體指導(dǎo)意見(jiàn)。

光動(dòng)力治療藥物是基于光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生期望的藥理作用而開(kāi)發(fā)近顷，通常不需要增加光毒性評(píng)價(jià)生音，但需進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)及組織分布評(píng)估，以期對(duì)患者作合適的風(fēng)險(xiǎn)管理窒升。

本指導(dǎo)原則一般不適用于多肽缀遍、蛋白、抗體偶聯(lián)或寡聚核苷酸類(lèi)藥物饱须，也不適用于已上市產(chǎn)品成分域醇，除非對(duì) APIs 或輔料有新的安全性擔(dān)憂（如劑型由片劑改為外用膏劑）。

1.4．一般原則

藥物的光安全性評(píng)估是一個(gè)綜合的認(rèn)知蓉媳，同時(shí)包括對(duì)光化學(xué)特征譬挚、非臨床研究數(shù)據(jù)以及人體安全信息的評(píng)估，目的在于確定是否需要風(fēng)險(xiǎn)小化措施以預(yù)防人體不良事件的發(fā)生酪呻。

光安全性試驗(yàn)評(píng)估應(yīng)結(jié)合光毒性减宣、光過(guò)敏性、光遺傳毒性玩荠、光致癌性四種不同的反應(yīng)進(jìn)行漆腌。當(dāng)前的觀點(diǎn)認(rèn)為開(kāi)展光遺傳毒性（注釋 2）和光致癌性試驗(yàn)（ICH M3(R2)注釋 6）對(duì)人用藥物沒(méi)有意義丰歌，因此本指導(dǎo)原則側(cè)重于光毒性和光過(guò)敏性，相關(guān)的定義如下：

光毒性（光刺激性）：由光誘導(dǎo)的屉凯，組織對(duì)光反應(yīng)化合物的急性反應(yīng)立帖。

光過(guò)敏性：藥物經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)生成光產(chǎn)物（例如：蛋白加合物）導(dǎo)致的免疫反應(yīng)。

光敏化偶爾作為描述光誘導(dǎo)組織反應(yīng)的通用術(shù)語(yǔ)悠砚。但為了清晰地區(qū)分光過(guò)敏性和光毒性晓勇， 本指導(dǎo)原則不用光敏化。

如果一個(gè)化合物需要闡明其光毒性和/或光過(guò)敏性灌旧， 則應(yīng)具有以下關(guān)鍵特征：

吸收光為自然光線（波長(zhǎng)范圍為 290-700nm）绑咱；

吸收紫外/可見(jiàn)光后產(chǎn)生活性物質(zhì)；

在光暴露組織（如皮膚枢泰、眼睛等）有充分的分布描融；

如果一個(gè)化合物不滿足以上條件中的一個(gè)或多個(gè)，通常不具有直接的光毒性擔(dān)憂衡蚂，但經(jīng)由間接機(jī)制也可引起皮膚對(duì)光的敏感性增加窿克。本指導(dǎo)原則列舉的試驗(yàn)方法不能涵蓋的作用機(jī)制（同見(jiàn) 2.4節(jié)）。

2．光安全性評(píng)價(jià)的考慮因素

2.1．光化學(xué)性質(zhì)

評(píng)估潛在光反應(yīng)性的初步考慮因素是化合物在290~700nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)能否吸收光子毛甲。當(dāng)化合物在290~700nm波長(zhǎng)范圍內(nèi) （參考文獻(xiàn)3）的摩爾消光系數(shù) （MEC）不高于 1000L/mol/cm時(shí)年叮，認(rèn)為該化合物不具有足夠的光反應(yīng)性來(lái)產(chǎn)生直接的光毒性（詳見(jiàn)注釋3）。

光激活的分子可通過(guò)能量傳遞機(jī)制產(chǎn)生活性氧（ROS)玻募，包括超氧陰離子和單線態(tài)氧只损。即使光反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生其他分子（如光加合物或細(xì)胞毒性光產(chǎn)物），通常也會(huì)生成 ROS七咧。因此跃惫，紫外可見(jiàn)光照射后生成的 ROS 可作為潛在光毒性的標(biāo)志物。

光穩(wěn)定性試驗(yàn)（參考文獻(xiàn) 4）也可提示潛在光反應(yīng)性艾栋，但不能檢測(cè)出的光反應(yīng)化合物爆存，而且僅光降解信息也不能說(shuō)明藥物具有光毒性，因此裹粤，僅根據(jù)光穩(wěn)定性試驗(yàn)不能確定是否需要進(jìn)一步的光安全性評(píng)價(jià)终蒂。光化學(xué)性質(zhì)的評(píng)估應(yīng)按照高質(zhì)量科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，數(shù)據(jù)收集記錄隨時(shí)可用遥诉，或符合藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范/藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GLP/GMP）拇泣。

2.2．組織分布/藥代動(dòng)力學(xué)

在一定的光暴露時(shí)間內(nèi)，組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度是確定能否發(fā)生光毒性反應(yīng)的關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)矮锈。組織內(nèi)光反應(yīng)化合物濃度取決于多種因素霉翔，如血漿濃度、 組織灌流情況苞笨、從血管到組織間隙债朵、細(xì)胞隔室之間的分布子眶，組織內(nèi)化合物的結(jié)合、滯留和蓄積情況序芦。暴露的持續(xù)時(shí)間取決于由血漿和組
   織半衰期反應(yīng)出的清除率臭杰。總體上谚中，這些參數(shù)界定了光反應(yīng)化合物在組織內(nèi)的平均滯留時(shí)間渴杆。

化合物在組織內(nèi)的結(jié)合、滯留或蓄積對(duì)光毒性反應(yīng)的發(fā)生不是關(guān)鍵因素宪塔。如果一個(gè)分子發(fā)生了充分的光反應(yīng)磁奖，則其在達(dá)到的血漿或組織間隙濃度時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致光毒性反應(yīng)。然而某筐，相比于半衰期和滯留時(shí)間較短或組織/血漿濃度比值較低的化合物比搭，血漿半衰期較長(zhǎng)、光暴露組織平均滯留時(shí)間較長(zhǎng)或組織/血漿濃度比值較高的化合物更易導(dǎo)致光毒性反應(yīng)的發(fā)生南誊。而且化合物濃度維持在光化學(xué)反應(yīng)濃度臨界值以上的時(shí)間越長(zhǎng)身诺，在人體發(fā)生光毒性的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

雖然低于組織濃度閾值時(shí)弟疆，光毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)弱化有其科學(xué)合理性戚长，但目前并沒(méi)有界定化合物的通用閾值盗冷〉√Γ基于具體問(wèn)題具體分析的原則，根據(jù)人體實(shí)際或預(yù)期的組織藥物濃度以及結(jié)合以上因素仪糖，判斷不需要進(jìn)一步的光安全性評(píng)價(jià)可能是合理的柑司，如系統(tǒng)暴露水平很低的藥物，或血漿半衰期或組織滯留時(shí)間很短的藥物锅劝。

化合物與組織成分（如黑色素攒驰、角蛋白）的結(jié)合是導(dǎo)致組織滯留和/或蓄積的一種機(jī)制。盡管黑色素結(jié)合類(lèi)藥物與黑色素結(jié)合可增加其組織濃度故爵，但研究經(jīng)驗(yàn)表明僅根據(jù)這種結(jié)合機(jī)制不會(huì)提示存在光安全性擔(dān)憂玻粪。

在動(dòng)物單劑量給藥的組織分布試驗(yàn)中，通常根據(jù)給藥后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物濃度情況即可充分評(píng)估組織/血漿濃度比诬垂、組織滯留時(shí)間和潛在滯留/蓄積性劲室。 應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期合理設(shè)置檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。

已經(jīng)證實(shí)结窘，如果化合物被可見(jiàn)光激活且在體內(nèi)組織消除半衰期較長(zhǎng)很洋，則在用藥過(guò)程中如暴露于強(qiáng)光下會(huì)發(fā)生組織損傷。因此隧枫，對(duì)于那些可見(jiàn)光激活后具有體內(nèi)光毒性或基于作用機(jī)制認(rèn)為具有光毒性的化合物（如光動(dòng)力治療藥物）喉磁，需檢測(cè)體內(nèi)組織分布和組織特定的半衰期谓苟。對(duì)于僅吸收紫外光或組織消除半衰期短的藥物，即使已知具有光反應(yīng)性协怒，不太可能存在體內(nèi)組織光毒性風(fēng)險(xiǎn)涝焙。

2.3．代謝物

一般而言，因?yàn)橥ㄟ^(guò)代謝通常不會(huì)產(chǎn)生與母核明顯不同的生色基團(tuán)孕暇，所以無(wú)需對(duì)代謝物進(jìn)行單獨(dú)的光安全性評(píng)估纱皆。

2.4．藥理學(xué)特征

在很多情況下，藥物引起的光毒性源于其化學(xué)結(jié)構(gòu)芭商，而非藥理作用派草。但某些藥理作用（如免疫抑制、血紅素穩(wěn)態(tài)異常）能增強(qiáng)光誘導(dǎo)反應(yīng)的敏感性铛楣，如皮膚刺激性或紫外線誘導(dǎo)皮膚腫瘤的形成近迁。這些間接機(jī)制沒(méi)有體現(xiàn)在本指導(dǎo)原則列舉的試驗(yàn)策略，部分間接機(jī)制可通過(guò)其他非臨床藥理毒理試驗(yàn)進(jìn)行闡明和評(píng)價(jià)簸州，其他間接機(jī)制相關(guān)的光毒性可能只有通過(guò)人用經(jīng)驗(yàn)才能發(fā)現(xiàn)鉴竭。

3．非臨床光安全性試驗(yàn)

3.1．一般考慮

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡x擇試驗(yàn)條件，如同時(shí)考慮模型系統(tǒng)和相關(guān)的輻射光譜下的暴露量等岸浑，在非臨床光安全性試驗(yàn)中很關(guān)鍵搏存。理想的情況是，一個(gè)非臨床試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)具有較高的靈敏性和特異性（即低假陰性率和低假陽(yáng)性率）矢洲。因?yàn)殛幮栽囼?yàn)結(jié)果通常不需要進(jìn)行進(jìn)一步的光安全評(píng)價(jià)璧眠，所以非臨床光安全性試驗(yàn)應(yīng)具有高靈敏性，出現(xiàn)假陰性頻率低（即高陰性預(yù)測(cè)值）读虏，以支持本指導(dǎo)原則中的評(píng)價(jià)策略≡鹁玻現(xiàn)行的非臨床體外和體內(nèi)試驗(yàn)方法主要關(guān)注潛在光毒性的檢測(cè)，臨床光毒性的相關(guān)性并不確定盖桥。

在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中灾螃，光照條件的選擇很重要。自然光是人類(lèi)可能經(jīng)常接觸的有廣泛光譜范圍的光源揩徊。然而對(duì)于日光沒(méi)有明確的界定腰鬼，其取決于許多因素，如緯度塑荒、海拔熄赡、季節(jié)、日照時(shí)長(zhǎng)和天氣情況袜炕。此外本谜，人體皮膚對(duì)自然光的敏感性取決于許多個(gè)體因素（如皮膚類(lèi)型，解剖部位和膚色曬黑狀態(tài)等）偎窘。許多機(jī)構(gòu)定義了標(biāo)準(zhǔn)化的日光暴露條件乌助，為評(píng)估日光模擬光源的適用性溜在，應(yīng)考慮這些標(biāo)準(zhǔn)（如，參考文獻(xiàn)5）他托，輻照度及照射劑量應(yīng)根據(jù)應(yīng)用光譜的 UVA部分進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化掖肋。當(dāng)前的體外和體內(nèi)光毒性試驗(yàn)，已成功應(yīng)用劑量范圍為 5-20J/cm2的 UVA赏参，與夏季正午時(shí)分志笼、在溫帶地區(qū)海邊長(zhǎng)時(shí)間戶外活動(dòng)時(shí)的光照相當(dāng)。在人體中由 UVB 引起的曬傷反應(yīng)通常會(huì)限制日光的總暴露量把篓，但在非臨床光毒性試驗(yàn)中纫溃，UVB的量不應(yīng)受到限制，但可降低（部分過(guò)濾）韧掩，在不降低試驗(yàn)靈敏度的情況下采用相關(guān)的 UVA劑量紊浩。UVB透入人體皮膚組織主要限于表皮，而 UVA 可到達(dá)毛細(xì)血管疗锐，所以對(duì)于全身用藥來(lái)說(shuō)坊谁，UVA光化學(xué)活化的臨床相關(guān)性較 UVB更重要，而 UVB照射與應(yīng)用于光暴露組織的局部用藥相關(guān)滑臊。光毒性實(shí)驗(yàn)推薦選用紫外輻照儀XEPU-1235L藥物體外細(xì)胞光毒性試驗(yàn)箱

在研究方法中應(yīng)清晰描述合適光源（光譜分布口芍、輻照及其照度）的選擇和監(jiān)測(cè)以及使用程序（如，參考文獻(xiàn) 6）雇卷。

3.2．采用化學(xué)分析的光化學(xué)反應(yīng)

如果藥物研發(fā)者選擇評(píng)價(jià)光反應(yīng)性鬓椭，應(yīng)在合適條件下采用藥物制劑進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證以確證其靈敏性，其中一種方法是 ROS試驗(yàn)（如..,參考文獻(xiàn) 7） 聋庵， 數(shù)據(jù)顯示此方法靈敏度高膘融，可直接預(yù)測(cè)體內(nèi)的光毒性物質(zhì)，但特異性低祭玉、假陽(yáng)性率高。

在合適條件下開(kāi)展的該試驗(yàn)的陰性結(jié)果提示光毒性的可能性很低，試驗(yàn)濃度為 200μM即可檢測(cè)出，而陽(yáng)性結(jié)果（任何濃度時(shí)）則預(yù)示著需進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估氛赐。

3.3．體外光毒性試驗(yàn)

建立了許多評(píng)估化學(xué)物潛在光毒性的體外方法扑媚，部分還沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)證，用于藥物檢測(cè)藻雪。部分試驗(yàn)可用于檢測(cè)溶解在培養(yǎng)基中的化合物，根據(jù)溶解度情況，可適用于藥物活性成分或輔料扣孟。其他試驗(yàn)可直接用于組織樣本表面，適用于檢測(cè)擬局部應(yīng)用的制劑荣赶。

應(yīng)用廣泛的體外試驗(yàn)是 3T3 中性紅攝取光毒性試驗(yàn)（3T3 NRU-PT）凤价，參見(jiàn)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）指導(dǎo)原則（參考文獻(xiàn) 6）鸽斟，目前認(rèn)為是可溶性化合物合適的體外篩選方法。

雖然歐洲替代方法驗(yàn)證中心（ECVAM） 的正式方法學(xué)驗(yàn)證顯示該試驗(yàn)靈敏度為 93％利诺，特異性為 84％富蓄，但藥企內(nèi)部的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該方法的特異性很低。用于藥物的原始 OECD方案并未經(jīng)專(zhuān)門(mén)驗(yàn)證慢逾，因此已有人提出對(duì)原始 OECD方案進(jìn)行一些修改立倍， 以解決藥物檢測(cè)方法的低特異性（見(jiàn)注釋 4） ，以上的變更適用于藥物檢測(cè)侣滩。3T3 NRU-PT 的靈敏度較高口注，因此，如果一個(gè)化合物試驗(yàn)結(jié)果為陰性君珠，則人體光毒性的可能性會(huì)很低疆导。但 3T3 NRU-PT試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性不應(yīng)作為可能具有臨床光毒性風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志，僅提示需要進(jìn)一步的評(píng)估葛躏。

BALB/c 3T3 細(xì)胞系對(duì) UVB敏感澈段，初推薦的照射條件（參考文獻(xiàn)6）包括使用濾光片， 減弱320nm以下的光波長(zhǎng)舰攒。

但可根據(jù)光源和所用的濾光片調(diào)整UVB與 UVA的比例败富，使該試驗(yàn)?zāi)苡靡栽u(píng)估 UVB誘導(dǎo)的光毒性。 因?yàn)?UVB極少穿透表皮摩窃，所以 UVB 誘導(dǎo)的光毒性對(duì)于全身暴露的藥物幾乎不是問(wèn)題兽叮，但與局部用藥的相關(guān)性較好，因此需對(duì)主要吸收UVB的局部用藥成分進(jìn)行體外評(píng)價(jià)猾愿，可考慮采用變更照射條件（見(jiàn)上文）的 3T3 NRU-PT試驗(yàn)鹦聪，或選擇更好耐受 UVB的體外皮膚模型。

建立的含有角質(zhì)層的人體皮膚模型可用于檢測(cè)各種類(lèi)型的局部應(yīng)用材料蒂秘，包括從純化的化學(xué)物到終的臨床用制劑泽本。目前建立的人體皮膚模型可檢測(cè)有或無(wú)光照條件下的細(xì)胞活性，而且經(jīng)證實(shí)可檢出已知的人體急性皮膚光毒性物質(zhì)姻僧，但其靈敏度低于體內(nèi)人體皮膚試驗(yàn)规丽，如引起陽(yáng)性反應(yīng)的低濃度高于體內(nèi)人體試驗(yàn)，因此了解所選擇的任一試驗(yàn)方法的敏感性很重要撇贺，如果適當(dāng)而且可行赌莺，可根據(jù)情況相應(yīng)調(diào)整試驗(yàn)條件（如測(cè)試更高濃度的制劑，延長(zhǎng)暴露時(shí)間等）松嘶。

至今沒(méi)有不考慮給藥途徑艘狭，專(zhuān)用于評(píng)價(jià)眼部光毒性的體外模型。即使根據(jù) 3T3 NRU-PT或人體皮膚模型試驗(yàn)的陰性結(jié)果提示光毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，但對(duì)眼部光毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不可知巢音。

3.4．體內(nèi)光安全性試驗(yàn)和全身用藥

已有許多動(dòng)物種屬遵倦，包括豚鼠、小鼠和大鼠港谊，用于檢測(cè)化合物的全身用藥光毒性骇吭，雖尚未有標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但好考慮以下因素歧寺。

動(dòng)物種屬的選擇應(yīng)考慮光照敏感性（如發(fā)生小紅斑的劑量）燥狰、耐熱性及對(duì)照物性能。盡管與有色皮膚相比斜筐，無(wú)色皮膚用于檢測(cè)光毒性更敏感龙致，但有色和無(wú)色動(dòng)物模型都可以用。然而對(duì)于可與黑色素明顯結(jié)合的 APIs（見(jiàn) 2.2節(jié)）顷链，如果無(wú)法確保靶組織有適當(dāng)?shù)谋┞赌看瑒t應(yīng)考慮選擇有色皮膚動(dòng)物模型。

如果開(kāi)展體內(nèi)光毒性研究嗤练，好在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前獲得化合物的藥代動(dòng)力學(xué)信息榛了，以確保在與 Tmax相近的合適時(shí)間點(diǎn)照射，并有助于選擇與預(yù)期臨床暴露相關(guān)的合適研究周期煞抬。如果沒(méi)有化合物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)霜大，應(yīng)將收集藥代信息作為體內(nèi)光毒性研究的內(nèi)容。

雖然光毒性是典型的急性反應(yīng)革答，但應(yīng)慎重考慮設(shè)計(jì)體內(nèi)試驗(yàn)的研究期限战坤。化合物重復(fù)給予后在相關(guān)光暴露組織的蓄積可能會(huì)增強(qiáng)光毒性反應(yīng)残拐，同樣途茫，化合物每次給予后重復(fù)光照射也會(huì)因累積損傷增強(qiáng)光毒性反應(yīng)。一般而言溪食，采用臨床給藥途徑囊卜，選擇可行的或幾天的給藥期限較為合理，在給藥后 Tmax附近的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行每天的單次或重復(fù)照射眠菇。

全身給藥的非臨床體內(nèi)光毒性試驗(yàn)劑量選擇應(yīng)支持人體試驗(yàn)边败，并為人體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供有價(jià)值的信息。試驗(yàn)的高劑量應(yīng)符合 ICH M3（R2）第 1.5節(jié)中的推薦建議捎废。如果高劑量組結(jié)果為陰性，則不需進(jìn)行較低劑量的試驗(yàn)致燥。但如果預(yù)期試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性登疗， 則應(yīng)考慮比較Cmax增加劑量組以支持基于 NOAEL 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。設(shè)置空白和非照射對(duì)照組有助于明確化合物相關(guān)的毒性，并且區(qū)分照射與非照射誘導(dǎo)的不良反應(yīng)辐益。如果動(dòng)物可達(dá)到的大系統(tǒng)暴露量低于臨床暴露量断傲，則用陰性結(jié)果預(yù)測(cè)人體風(fēng)險(xiǎn)的可靠性值得懷疑。

在低于引起紅斑的正常照射劑量智政，紅斑后水腫是化合物誘導(dǎo)光毒性敏感的早期癥狀认罩。光毒性的反應(yīng)類(lèi)型因化合物而異，應(yīng)評(píng)估任何確定的光毒性反應(yīng)的劑量和時(shí)間依賴(lài)性续捂，如果可能垦垂，應(yīng)確定無(wú)毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）。設(shè)置額外的檢測(cè)指標(biāo)（如牙瓢，提示急性光刺激性的皮膚或淋巴結(jié)中早期炎癥標(biāo)記物）劫拗，可進(jìn)一步為風(fēng)險(xiǎn)鑒定提供支持性信息。

如果動(dòng)物全身給予的藥物吸收大于400nm波長(zhǎng)光矾克，則應(yīng)采用詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查評(píng)估視網(wǎng)膜光毒性页慷。對(duì)于僅吸收小于 400nm波長(zhǎng)光的化合物，因?yàn)榻悄ば哺健⒕铙w和玻璃體的穿透性限制了該波長(zhǎng)不能到達(dá)成人的視網(wǎng)膜酒繁，則無(wú)需進(jìn)行視網(wǎng)膜評(píng)估。

對(duì)于未經(jīng)正式驗(yàn)證的體內(nèi)光毒性試驗(yàn)控妻，好應(yīng)設(shè)置合適的化合物包括藥物作為對(duì)照進(jìn)行充分觀察州袒。為充分驗(yàn)證所選擇的方法，對(duì)照品應(yīng)包括人體光毒性化合物饼暑、代表不同化學(xué)類(lèi)別和光毒性機(jī)制的化合物稳析。在視網(wǎng)膜光毒性評(píng)估試驗(yàn)，應(yīng)選擇吸收可見(jiàn)光范圍（如波長(zhǎng)大于400nm）的對(duì)照品弓叛。如果體內(nèi)試驗(yàn)已得到充分驗(yàn)證彰居，或被廣泛接受并在試驗(yàn)室建立，則不需要同時(shí)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照化合物撰筷。

對(duì)于全身給藥的化合物陈惰，人用后的光過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)，而且尚未有評(píng)估系統(tǒng)用藥化合物的非臨床光過(guò)敏性試驗(yàn)?zāi)Ｐ捅献眩圆唤ㄗh進(jìn)行光過(guò)敏性檢測(cè)抬闯。

3.5．體內(nèi)光安全性試驗(yàn)和皮膚用藥

用于研究全身用藥的主要推薦建議同樣適用于皮膚用藥，包括動(dòng)物種屬選擇关筒、研究周期以及光照條件溶握。對(duì)于皮膚局部用藥，一般應(yīng)用臨床制劑進(jìn)行試驗(yàn)蒸播。應(yīng)盡可能采用臨床擬用條件睡榆，在給藥后的特定時(shí)間對(duì)暴露部位進(jìn)行光照萍肆，基于受試制劑的特殊性質(zhì)確定給藥和光照之間的時(shí)間間隔≌陀欤基于相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)（見(jiàn) 3.4 節(jié)）評(píng)估光毒性指征塘揣，并使用合適的對(duì)照品驗(yàn)證試驗(yàn)方法的靈敏性。皮膚給藥的光毒性研究一般無(wú)需評(píng)估藥物的系統(tǒng)暴露水平宿崭。

對(duì)于皮膚用藥亲铡，非臨床研究常結(jié)合急性光毒性（光刺激性）進(jìn)行接觸性光過(guò)敏性評(píng)估。但這些試驗(yàn)方法并未經(jīng)正規(guī)驗(yàn)證葡兑。因此奖蔓，雖然認(rèn)為這些研究中觀察到的急性光刺激性與人體相關(guān)，但不能確定其對(duì)人光過(guò)敏性的預(yù)測(cè)價(jià)值铁孵。從監(jiān)管的角度锭硼，一般不推薦這種非臨床光過(guò)敏性試驗(yàn)。

4．臨床光安全性評(píng)估

可選擇多種途徑收集人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)蜕劝，如標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究不良事件報(bào)告檀头、專(zhuān)門(mén)的臨床光安全性試驗(yàn)，其具體策略基于具體問(wèn)題具體分析的原則岖沛。

5．評(píng)估策略

藥物研發(fā)者可選擇不同的光安全性評(píng)估策略暑始。ICH M3（R2）建議，在門(mén)診患者入組前應(yīng)基于受試物的光化學(xué)性質(zhì)和藥理/化學(xué)類(lèi)別婴削，初步評(píng)估其潛在光毒性廊镜。推薦首先對(duì)紫外可見(jiàn)吸收光譜的特征進(jìn)行評(píng)估，以避免進(jìn)一步的光安全性評(píng)估唉俗。此外嗤朴，需評(píng)估受試物在皮膚和眼的分布情況，以進(jìn)一步獲知人體風(fēng)險(xiǎn)以及判斷是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)虫溜。之后雹姊，必要時(shí)，應(yīng)在受試物暴露于大樣本量患者的臨床試驗(yàn)前（III期）衡楞，進(jìn)行潛在光毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)（包括體外吱雏、體內(nèi)或臨床試驗(yàn)）。

圖 1列舉了可能的光毒性評(píng)價(jià)策略瘾境。該圖是基于本指導(dǎo)文件本節(jié)所述的策略制定歧杏。評(píng)估策略是靈活的，可根據(jù)具體情況進(jìn)行取舍迷守。

圖 1. 全身和皮膚給藥的可能的光毒性評(píng)估策略

* 否則數(shù)據(jù)不支持低的潛在光毒性犬绒，或未得到數(shù)據(jù)（未開(kāi)展試驗(yàn)/評(píng)價(jià)）。

# 一項(xiàng)良好進(jìn)行的體內(nèi)光毒性試驗(yàn)的陰性結(jié)果的參考價(jià)值大于體外試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果兑凿。一項(xiàng)可靠的臨床光毒性評(píng)估表明無(wú)安全性擔(dān)憂的參考價(jià)值大于任一非臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果懂更。根據(jù)具體問(wèn)題具體分析的原則眨业，組織分布數(shù)據(jù)也可否定體外光毒性試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果急膀。在美國(guó)沮协，對(duì)于皮膚用藥，需對(duì)擬上市制劑進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的光毒性臨床試驗(yàn)用于支持其上市申請(qǐng)卓嫂。

$ 臨床評(píng)價(jià)包括標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究不良事件報(bào)告慷暂、專(zhuān)門(mén)的臨床光安全性試驗(yàn)。（與第 4 節(jié)保持一致）

§ 皮膚產(chǎn)品的光毒性評(píng)估無(wú)需考慮組織分布晨雳。

5.1．全身給藥藥物的技術(shù)要求

5.1.1．潛在光毒性評(píng)估

如果受試物的 MEC 不高于 1000L/mol/cm（波長(zhǎng)在290~700nm)行瑞，不建議進(jìn)行光安全性試驗(yàn)，而且預(yù)測(cè)不會(huì)對(duì)人體有直接光毒性餐禁。但應(yīng)關(guān)注經(jīng)間接機(jī)制發(fā)生的光毒性（如偽卟啉癥或卟啉癥）血久，盡管少見(jiàn)仍會(huì)發(fā)生。對(duì)于 MEC 不低于1000L/mol/cm 的化合物帮非，如果藥物研發(fā)者選擇開(kāi)展一種光反應(yīng)性試驗(yàn)氧吐，若得到陰性結(jié)果，可支持不需進(jìn)一步光安全性評(píng)估的決策（見(jiàn) 3.2節(jié)）末盔，否則需開(kāi)展非臨床和/或臨床光安全性評(píng)估筑舅。應(yīng)對(duì)已有相關(guān)化學(xué)類(lèi)別的化合物光毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以提示可采用的試驗(yàn)方法陨舱。

5.1.2．光毒性試驗(yàn)評(píng)估

根據(jù) 3R 原則翠拣，為減少動(dòng)物的使用，通常在開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)前考慮一種經(jīng)驗(yàn)證的體外試驗(yàn)方法（如游盲，見(jiàn)指令2010/63/EU）误墓。如果藥物研發(fā)者選擇一種體外方法，則 3T3 NRU-PT 是目前應(yīng)用廣泛的試驗(yàn)益缎，而且在很多情況下用于光毒性的初步檢測(cè)谜慌。3T3 NRU-PT 的高靈敏性使其陰性結(jié)果具有較好的預(yù)測(cè)性，陰性結(jié)果通沉辞停可作為無(wú)光毒性的充分證據(jù)畦娄，這種情況下，不建議進(jìn)行進(jìn)一步的光安全性試驗(yàn)弊仪，而且可預(yù)測(cè)對(duì)人體不存在直接的光毒性熙卡。

在某些情況下（如溶解性差的化合物），可能不適宜采用體外試驗(yàn)初步評(píng)估光毒性励饵，此時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)或人體試驗(yàn)評(píng)估驳癌。或根據(jù)具體問(wèn)題具體分析的原則役听，如果有藥物的分布數(shù)據(jù)颓鲜，則可支持無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步光安全性評(píng)估的決策（見(jiàn) 2.2節(jié)）表窘。

如果體外光毒性試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，則需要開(kāi)展動(dòng)物體內(nèi)光毒性試驗(yàn)甜滨，以評(píng)估體外試驗(yàn)確定的潛在光毒性與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性乐严。或基于具體問(wèn)題具體分析的原則衣摩，如果藥物的分布數(shù)據(jù)提示其體內(nèi)光毒性風(fēng)險(xiǎn)很低昂验，則無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步光安全性評(píng)估（見(jiàn) 2.2 節(jié)）。另外一種選擇是艾扮，可在臨床試驗(yàn)過(guò)程中評(píng)估光安全性風(fēng)險(xiǎn)既琴，或臨床試驗(yàn)期間采取避光措施。一項(xiàng)合適的動(dòng)物體內(nèi)或人體光毒性試驗(yàn)陰性結(jié)果的參考價(jià)值大于陽(yáng)性結(jié)果的體外試驗(yàn)泡嘴，且該情況下不建議進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)甫恩，并可預(yù)測(cè)對(duì)人體不存在直接的光毒性。

某些情況下酌予，體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性提示的風(fēng)險(xiǎn)程度磺箕，可在基于 NOEAL 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中有所減弱，并通出眨考慮與Cmax的比較情況滞磺，否則需進(jìn)行臨床評(píng)估。在所用情況下莱褒，如果一項(xiàng)可靠的臨床光毒性評(píng)估充分提示無(wú)相關(guān)擔(dān)憂击困，則其參考價(jià)值大于非臨床陽(yáng)性結(jié)果的提示價(jià)值。

后續(xù)開(kāi)展的光化學(xué)反應(yīng)試驗(yàn)（如 ROS 試驗(yàn)）的陰性結(jié)果不能否定體外光毒性試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果广凸。

如已開(kāi)展動(dòng)物或臨床光毒性試驗(yàn)阅茶，則無(wú)需再開(kāi)展光化學(xué)反應(yīng)或體外光毒性試驗(yàn)。

5.2．皮膚給藥藥物的技術(shù)要求

5.2.1．潛在光毒性評(píng)估

如果活性成分和輔料的 MEC 不高于 1000L/mol/cm（波長(zhǎng)在 290~700nm)谅海，不建議進(jìn)行進(jìn)一步的光安全性試驗(yàn)脸哀，而且預(yù)測(cè)不會(huì)對(duì)人體有直接的光毒性。對(duì)于 MEC 不低于1000L/mol/cm 的化合物扭吁，光反應(yīng)試驗(yàn)（如 ROS 試驗(yàn)）結(jié)果陰性可支持無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步光安全性評(píng)價(jià)的決策（注釋 5除外）撞蜂。如需進(jìn)一步評(píng)估，應(yīng)對(duì)已有相關(guān)化學(xué)類(lèi)別的化合物光毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估侥袜，以提示可采用的試驗(yàn)方法蝌诡。

組織分布不是皮膚給藥光毒性的考慮因素，皮膚給藥直接用于皮膚枫吧，因此除非用于通常不暴露于光的部位浦旱，一般認(rèn)為藥物存在于光暴露組織。

5.2.2．光毒性及光過(guò)敏性試驗(yàn)評(píng)估

只要具有合適的檢測(cè)條件（如試驗(yàn)濃度不受低溶解度的限制九杂，可提供相關(guān) UVB劑量）颁湖，3T3 NRU-PT可單獨(dú)用于評(píng)估 APIs 及任何新輔料的潛在光毒性宣蠕。如在體外未鑒定出任何光毒性成分，則認(rèn)為該臨床制劑的潛在光毒性很低甥捺。

不能僅用 3T3 NRU-PT評(píng)價(jià)影響潛在光毒性反應(yīng)的臨床制劑的某些性質(zhì)（如皮膚滲透抢蚀，胞內(nèi)攝取）涎永，因此仍有必要確認(rèn)采用臨床制劑得到的整體陰性結(jié)果思币，和/或臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

建立的人體皮膚模型可用于評(píng)估臨床制劑的潛在光毒性羡微。在合適的試驗(yàn)條件下（見(jiàn) 3.3 節(jié)），如果建立的人體皮膚模型試驗(yàn)結(jié)果陰性惶我，則認(rèn)為制劑的直接潛在光毒性很低妈倔，此時(shí)通常不建議進(jìn)行進(jìn)一步的光毒性試驗(yàn)（注釋 5 除外）。

如果無(wú)法進(jìn)行合適的體外試驗(yàn)绸贡，則可開(kāi)展臨床制劑的體內(nèi)光毒性試驗(yàn)盯蝴。如果開(kāi)展的體內(nèi)動(dòng)物光毒性研究結(jié)果陰性，可充分說(shuō)明該制劑無(wú)直接光毒性听怕，則不建議進(jìn)一步的光毒性試驗(yàn)（注釋 5除外）捧挺。 或者可臨床試驗(yàn)中評(píng)估其潛在光毒性。

對(duì)于 MEC 高于 1000L/mol/cm(290~700nm)的 APIs 或新輔料的皮膚用產(chǎn)品尿瞭，除光毒性試驗(yàn)外通常需進(jìn)行光過(guò)敏性評(píng)估闽烙。由于非臨床光過(guò)敏性試驗(yàn)的預(yù)測(cè)性未知，通常使用擬上市制劑進(jìn)行臨床評(píng)估声搁，并在 III期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行黑竞。

臨床皮膚貼劑的光安全性評(píng)價(jià)可參照上述臨床皮膚制劑的技術(shù)要求，對(duì)于透皮貼劑疏旨，皮膚及全身用藥的技術(shù)要求均可適用很魂。此外，在整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮臨床用法（如推薦使用的皮膚部位檐涝、用藥期限）和貼劑基質(zhì)的性質(zhì)（如不透過(guò) UV和可見(jiàn)光）遏匆。

6．注釋

注釋 1． 對(duì)于在 相關(guān) 波長(zhǎng) 有吸 收 、 MEC 高于1000L/mol/cm 的經(jīng)眼給藥（如滴眼谁榜、眼內(nèi)注射）的化合物幅聘，應(yīng)根據(jù)光毒性評(píng)估的一般原則進(jìn)行潛在光毒性評(píng)價(jià)。整體評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮藥物在眼中的生物分布及眼的光學(xué)性質(zhì)惰爬，以及有關(guān)該化合物或相關(guān)化學(xué)類(lèi)別化合物的任何可用信息喊暖。

因?yàn)橹挥胁ㄩL(zhǎng)大于 400nm的光可到達(dá)成人的眼后部，因此對(duì)于僅在波長(zhǎng)低于 400nm有吸收撕瞧、 并進(jìn)行晶狀體后眼內(nèi)注射（例玻璃體內(nèi)）的化合物陵叽，其視網(wǎng)膜光毒性的擔(dān)憂較低狞尔，但 10 歲以下兒童的晶狀體不能完全防護(hù)波長(zhǎng)低于 400nm 的光。

注釋 2．不推薦光遺傳毒性作為標(biāo)準(zhǔn)光安全性試驗(yàn)程序的一部分巩掺。過(guò)去偏序，一些區(qū)域性指導(dǎo)原則（如 CPMP/SWP/398/01)推薦開(kāi)展光遺傳性試驗(yàn)，優(yōu)先采用體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞光染色體畸變?cè)囼?yàn)（染色體畸變或微核試驗(yàn)）胖替。但自 CPMP/SWP指導(dǎo)原則頒布以來(lái)研儒，以上模型的使用經(jīng)驗(yàn)顯示其過(guò)于敏感，有報(bào)道稱(chēng)出現(xiàn)光染色體畸變假陽(yáng)性（參考文獻(xiàn) 8）独令，而且光遺傳毒性數(shù)據(jù)相關(guān)意義的闡釋與臨床增強(qiáng) UV介導(dǎo)皮膚癌的相關(guān)性仍不清楚端朵。

注釋 3．確定 MEC的標(biāo)準(zhǔn)化條件至關(guān)重要。根據(jù)分析要求（如溶解能力燃箭、 UV-可見(jiàn)光透光度）和生理相關(guān)性（如 pH7.4緩沖液）選擇合適的溶劑冲呢，推薦甲醇作為溶劑，并用于支持 1000L/mol/cm 的 MEC 閾值（參考文獻(xiàn) 3）招狸。測(cè)量紫外-可見(jiàn)光譜時(shí)敬拓，應(yīng)考慮潛在的局限性（如，由于高濃度或低溶解度裙戏，包括緩慢沉淀造成的偽影）乘凸。如果分子的生色基團(tuán)對(duì)pH敏感（如酚結(jié)構(gòu)，芳香胺累榜，羧酸等）营勤，在 pH7.4 緩沖液條件下獲得的光譜可增加有關(guān)吸收光譜形狀和MECs差異的有效信息。如果在甲醇和 pH 調(diào)節(jié)條件下測(cè)定存在明顯差異信柿，則1000L/mol/cm的MEC閾值不能用于排除進(jìn)一步的光安全性評(píng)估冀偶。

注釋 4．如 OECD TG432 所述，制藥公司的一項(xiàng)調(diào)查顯示3T3 NRU-PT試驗(yàn)中產(chǎn)生了高比例的陽(yáng)性結(jié)果（約50％）渔嚷，其中大部分與動(dòng)物或人體光毒性反應(yīng)無(wú)關(guān)（參考文獻(xiàn) 9）进鸠。藥物回顧性數(shù)據(jù)顯示，大測(cè)試濃度從 1000μg/mL 降低至100μg/mL 是合理的（參考文獻(xiàn) 10）形病。達(dá)到該閾值未見(jiàn)任何明顯細(xì)胞毒性（照射下）的化合物客年，認(rèn)為無(wú)相關(guān)光毒性。此外漠吻，根據(jù) OECD TG 432量瓜，歸為“可能具有光毒性”（即光刺激因子（PIF）值介于 2~5或平均光效應(yīng) （MPE） 值介于 0.10~0.15）一類(lèi)的全身用藥的毒理學(xué)相關(guān)性是值得懷疑的，該類(lèi)化合物通常不需進(jìn)行進(jìn)一步的光安全性評(píng)價(jià)途乃。對(duì)于 PIF 值介于 2~5且在沒(méi)有照射的情況下不能確定 IC50的化合物绍傲，重要的是檢查采用 MPE 計(jì)算該化合物不被歸類(lèi)為陽(yáng)性，即，MPE 小于0.15烫饼。

全身用藥藥物僅在體外濃度高于人體光暴露組織可到達(dá)濃度的許多倍時(shí) 3T3 NRU-PT結(jié)果陽(yáng)性猎塞，基于具體問(wèn)題具體分析的原則，并與監(jiān)管部門(mén)協(xié)商杠纵，可以認(rèn)為人體光毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低荠耽，不需進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)試驗(yàn)。

注釋 5．在美國(guó)比藻，對(duì)于皮膚用藥铝量，需對(duì)擬上市制劑（APIs與賦形劑）進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的光毒性（光刺激性）臨床試驗(yàn)用于支持其上市申請(qǐng)。

7．術(shù)語(yǔ)

3T3 NRU-PT：體外 3T3中性紅攝取光毒性試驗(yàn)银亲。

評(píng)估：在本文件中慢叨，評(píng)估是對(duì)可用信息的評(píng)價(jià)，并不總意味開(kāi)展額外的試驗(yàn)群凶。

生色基團(tuán)：吸收可見(jiàn)光或紫外光的分子子結(jié)構(gòu)插爹。

皮膚用藥：用于皮膚局部的藥物。

直接光毒性：藥物或輔料吸收光誘導(dǎo)的光毒性请梢。

間接光毒性：由藥物或輔料引起的細(xì)胞、生化或生理變化導(dǎo)致的光毒性力穗，與藥物或輔料的光化學(xué)反應(yīng)性無(wú)關(guān)（如血紅素穩(wěn)態(tài)異常）毅弧。

輻照度：某一指定表面上單位面積所接受的紫外或可見(jiàn)光強(qiáng)度，以 W/m2 or mW/cm2為單位当窗。

照射：受試物或?qū)ο蟊┞队谧贤饩€或可見(jiàn)光照射的過(guò)程够坐。

MEC：摩爾消光系數(shù)（也稱(chēng)摩爾吸光系數(shù)）反映分子對(duì)特定波長(zhǎng)光的吸收能力（通常表示為L(zhǎng)/mol/cm），并受溶劑等因素的影響崖面。

MPE：平均光效應(yīng)元咙，是 3T3 NRU-PT試驗(yàn)的結(jié)果，MPE基于比較完整的濃度-反應(yīng)曲線得到（見(jiàn) OECD TG 432）巫员。

NOAEL：未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量庶香。

OECD TG：經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織，試驗(yàn)指導(dǎo)原則简识。

門(mén)診病人研究：受試人群不局限于臨床研究地點(diǎn)的臨床研究赶掖。

光產(chǎn)物：光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的新化合物或結(jié)構(gòu)。

光反應(yīng)性：化合物吸收光后與其他分子反應(yīng)的性質(zhì)七扰。

PIF：光刺激因子奢赂，是 3T3 NRU-PT試驗(yàn)的結(jié)果，通過(guò)比較有無(wú)光照下的 IC50值得到颈走。

ROS：活性氧膳灶，包括超氧陰離子和單線態(tài)氧。

全身用藥：給藥后會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)暴露的藥物立由。

UVA：紫外線 A（波長(zhǎng)介于 320~400nm）轧钓。

UVB：紫外線 B（波長(zhǎng)介于 280~320nm序厉，日光中波長(zhǎng)介于 290~320nm的部分）。